Muzeum v Děčíně je umístěno v bývalém loveckém zámečku Thun-Hohensteinů. Svoji činnost zahájilo v roce 1955. Významný rozvoj muzea nastal po roce 1989, kdy svou činnost mohli odborníci na jeho půdě konečně zaměřit na skutečnou vědeckou práci, zejména na hlubší zkoumání a mapování regionální historie (brzy po revoluci muzeum otvírá například stálou expozici Gotická plastika na Děčínsku).
Svůj prostor pravidelně dostávají také regionální umělci či výtvarné skupiny, a daleko větší pozornost je věnována údržbě sbírek, zejména pak restaurování děl, která jsou často na pokraji zkázy.
Po revoluci byla také zahájena velká rekonstrukce půdních prostor, v nichž byly zbudovány muzejní depozitáře. Do přilehlého parku se v 90. letech přistěhovaly sochy Sv. Floriána a Sv. Jana Nepomuckého. Muzeum také rozšířilo své výstavní prostory - na Děčínském zámku byla v letech 1998 - 2002 zřízena expozice loutek ze sbírek Milana Knížáka. Později zde byly otevřeny stálé expozice z muzejních sbírek - Zámecká zbrojnice, Umění baroka, Veduty Děčínska a v roce 2005 přibyl také Děčínský zámek v proměnách doby.
V muzeu je instalována také ojedinělá expozice "Vývoj lodní dopravy na Labi", která byla otevřená v roce 1969. V tomto roce byla muzeu jako jedinému na našem území udělena specializace právě v oblasti historie lodní dopravy po celém toku Labe. Proto také muzeum disponuje jednou z největších knihoven o plavbě vůbec a vlastní i rozsáhlý fotoarchiv plavidel, sbírku starých vodních map Labe a Vltavy, obsáhlý soubor konstrukčních nákresů a mnohé další reálie, dokumentující tento specifický způsob dopravy a přepravy.
